Nace en Calzadilla de los Barros, provincia de Badajoz. Cursa el bachillerato en los Marianistas de Jerez de la Frontera y en el Instituto Nacional de Segunda Enseñanza de Badajoz. En 1924, ingresa para cursar estudios de Derecho en la Universidad María Cristina de los padres Agustinos de San Lorenzo del Escorial y allí, en su magnífica biblioteca, descubre su pasión por la bibliografía.
En 1924 se edita su primera publicación, "Una cuestión palpitante: lo del texto único en los Institutos" aparecida en La Libertad, periódico de Badajoz, el 5 de marzo del citado año, poco antes de cumplir, pues, los catorce años. En 1925 se precipitan varias publicaciones, la primera de ellas ya un trabajo bibliográfico "Joaquín Romero de Cepeda, escritor extremeño del siglo XVI" dedicado al padre J. V. Corraliza, agustino del Monasterio del Escorial y natural de Villanueva de la Serena. En 1926 forma parte del recién creado Centro de Estudios Extremeños y escribe dos obras claves para sus Estudios Extremeños (firmaba entonces como Bibliófilo extremeño), Teatro extremeño del siglo XVI (perdido) y Folclore extremeño (folleto casi destruido íntegramente).
En 1928 se establece en Madrid, y tras haber iniciado la carrera de Derecho, seguirá también los estudios de Filosofía y Letras (especialidad de Letras) y frecuentará las tertulias, elemento axial en su vida futura, e incluso formará una propia, junto a otros estudiantes, en el café Castilla. Aún estudiante, sería nombrado académico correspondiente de la Real Academia de Buenas Letras de Málaga. En 1931, con veintiún años, consigue una beca de la Junta Constructora de la Ciudad Universitaria, a propuesta unánime de la Facultad de Filosofía y Letras de la Universidad de Madrid, para ampliar estudios en Francia y Bélgica. En esta época es nombrado Académico correspondiente de la Real Academia Hispano-Americana de Ciencias y Artes de Cádiz y publica, con menos de veinte años, textos esenciales como, entre otros, La Biblioteca de Benito Arias Montano (1929), Dictados tópicos de Extremadura o Virgilio en España (1930) y una Bibliografía hispanooriental (1931).
En 1935 ganó una cátedra de Instituto. Al filo de la Guerra Civil sería nombrado técnico de la Junta de Protección del Tesoro Artístico y dirigió la salvación del patrimonio bibliográfico durante la Guerra Civil, al depositar los libros incautados o recuperados en la Biblioteca Nacional de Madrid. En 1939 se casó con María Brey Mariño, a la que había conocido a principio de los treinta, no quiso exiliarse y sufrió un expediente de depuración y fue inhabilitado para la docencia durante más de veinte años, condenándole a traslado forzoso fuera de la provincia de Madrid por cinco años y siendo despojado de su cátedra; la resolución del expediente se dilataría hasta 1966. Trabajó en la biblioteca de la Real Academia Española, e ingresó en ella en 1968. Bibliotecario del Museo Lázaro Galdiano, dedicó su atención preferentemente a los literatos de Extremadura, su patria chica, como por ejemplo Bartolomé José Gallardo, a quien dedicó su Don Bartolomé José Gallardo. Estudio bibliográfico (1955). Publicó las Poesías de Gregorio Silvestre, Dictados tópicos de Extremadura, Poetas extremeños del siglo XVI, Joaquín Romero Cepeda, poeta extremeño del siglo XVI y la primera parte de una Historia de la literatura extremeña (1942) que llega hasta el renacimiento. Fue director de la editorial Castalia.
Durante los años 1949 a 1952 se dedicó a estudiar la obra de Cristóbal de Mesa. Tras ser expulsado de su cátedra por sus simpatías republicanas, fundó la Revista española (1953), que publicó ensayo, crítica y narración breve, y donde asomaron los autores de la generación del medio siglo o del Realismo social, que formaban su consejo de redacción, entre ellos Ignacio Aldecoa, Rafael Sánchez Ferlosio y Alfonso Sastre. Tenían tertulia en el Lyon d'Or, presidida por Rodríguez Moñino. Dio cursos en Estados Unidos desde 1960, en particular en la Universidad de California, Berkeley, y fue vicepresidente de la Hispanic Society of America.
En 1966 fue nombrado al fin, tras ser rechazado dos veces en 1960 por motivos políticos, miembro de la Real Academia Española (en la segunda ocasión, a la Academia llegó la advertencia de cómo el Gobierno vería con «sumo desagrado la elección de aquel candidato», aunque Gregorio Marañón fue su valedor y once académicos alzaron su voto en blanco: Ramón Menéndez Pidal, Dámaso Alonso, José María Cossío, Vicente García de Diego, Pedro Laín Entralgo, Palacios, Gerardo Diego, Cantón, Vicente Aleixandre y Camilo José Cela). En 1968 aparecieron los primeros títulos de la colección Clásicos Castalia, fundada por él. Su sobrino, el investigador Rafael Rodríguez-Moñino Soriano, ha publicado una interesante y documentada biografía del mismo.
Murió en Madrid en 1970 y legó un espléndido tesoro bibliográfico (15.000 libros, muchos de ellos inéditos, estampas y grabados) a la Real Academia Española, y unos cinco mil volúmenes a la Biblioteca de Cáceres.
